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DNA胞嘧啶脱氨酶APOBEC3B在ER阳性乳腺癌中促进他莫昔芬耐药

乳腺肿瘤通常表现出极端的遗传异质性,其特征在于数百种染色体畸变和数万种体细胞突变。肿瘤进化被认为是持续的并且由多种诱变过程驱动。一个主要的突出问题是原发性肿瘤是否具有预先存在的治疗抗性突变,或者是否需要额外的DNA损伤和诱变。耐药性是肿瘤进展的关键指标。如果在原发性肿瘤呈现时预先存在抗性突变,那么预期的治疗可能会失败。然而,如果抵抗不存在,那么正在进行的突变过程仍有可能破坏治疗效果。抗病毒酶APOBEC3B(载脂蛋白BmRNA编辑酶,催化多肽样3B)优先使DNAC-to脱氨基,这导致在乳腺肿瘤中常见的特征性C-to-T和C-to-G突变。我们使用临床数据和异种移植实验来询问APOBEC3B是否有助于持续的乳腺肿瘤进化和对选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬的抗性。首先,原发性雌激素受体阳性(ER+)乳腺肿瘤中APOBEC3B水平与他莫昔芬治疗转移性ER+疾病的临床益处呈负相关。其次,ER+乳腺癌细胞系中的APOBEC3B消耗导致鼠异种移植实验中延迟的他莫昔芬反应。第三,APOBEC3B过表达加速了发展通过需要酶催化活性的机制,在鼠异种移植实验中对他莫昔芬的耐药性。这些研究结合起来表明APOBEC3B可促进乳腺癌的耐药性,抑制APOBEC3B依赖性肿瘤的进展可能是提高靶向癌症治疗效果的有效策略。

关键词:OSOBEC3B乳腺癌癌变诱变DNA脱氨基药物耐药性肿瘤的发展进展

改善可手术乳腺肿瘤的检测和治疗导致死亡率稳步下降(1,2)。基本上所有乳腺癌死亡都是由损害重要器官的转移性生长物引起的,例如脑,肝或肺。辅助全身治疗通过治疗先前存在的,临床上不可检测的微转移沉积物,有效地降低了这些远处转移部位复发的风险。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中,手术后5年以上的晚期复发倾向已被充分证明,并且已建议将辅助内分泌治疗延长10年(3,4)。虽然内分泌治疗可能会延长,但很明显,即使患者正在接受适当的治疗,也会发生晚期复发(5)。这些明显休眠的转移性乳腺癌细胞的晚期复发可能是由于正在进行的肿瘤演变和获得额外的遗传畸变。

突变被认为是复发,转移和治疗抵抗的主要驱动因素。最近关于乳腺癌突变分子起源的研究已经暗示了几种分子机制,包括DNA胞嘧啶碱基的自发和酶催化脱氨作用(6-10)[Swanton等人综述。(11),Roberts和Gordenin(12),以及Helleday等。(13)]。前一过程与衰老相关,主要是由于5"NmCG基序内的5-甲基胞嘧啶(mC)碱基水解转化为胸腺嘧啶,其逃避碱基切除修复并通过DNA复制转化为C-to-T转换突变(N=A,C,G或T)。后一过程可归因于APOBEC3(载脂蛋白BmRNA编辑酶,催化多肽样3)酶家族的一个或多个成员催化的单链DNA胞嘧啶-尿嘧啶(C-to-U)脱氨基作用,特征在于5"TCW基序中的C-to-T转换和C-to-G颠换(W=A或T)。

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